Більшість випадків є спорадичними (які не успадкували) з невідомими причинами. Приблизно 5-10 відсотків випадків є спадковими, приблизно 30 відсотків з цих випадків пов'язані з мутаціями в генах FUS / TLS, TDP43 і SOD1.

І хоча точні механізми, з допомогою яких генетичні варіації приводять до аміотрофічний бічний склероз, неясні, вченим відомо, що білок, який кодується геном FUS / TLS, грає важливу роль в регулюванні перенесення РНК в моторних нейронах. Ця функція аналогічна функції білка, що кодується геном TDP43. Варіації обох генів викликають накопичення білків в цитоплазмі нейронів, що, як передбачається, сприяє нейронної дисфункції. Дефекти в SOD1, який продукує фермент SOD, мабуть, полегшують руйнування моторних нейронів шкідливими молекулами, відомими як вільні радикали (молекулярні побічні продукти нормального клітинного метаболізму, які можуть накопичуватися і руйнувати клітини). Мутації в гені SOD1 призводять до нездатності ферменту SOD усувати вільні радикали в нейронах.

У 2011 році вчені повідомили про виявлення БАС-асоційованих мутацій в гені, відомому як UBQLN2, який пролив світло на патологічний процес, що лежить в основі дегенерації нейронів у пацієнтів з аміотрофічним бічним склерозом. Ген UBQLN2 кодує білок, званий убіквілін 2, який грає важливу роль в рециркуляції пошкоджених білків з нейронів в спинному мозку, корі і гіпокампі головного мозку. Подібно до мутацій в FUS / TLS і TDP43, мутації в UBQLN2 призводять до накопичення білків в нейронах. Однак, на відміну від інших відомих молекулярних патологій, пов'язаних з аміотрофічним бічним склерозом, аномалії в убіквіліне 2 були ідентифіковані у всіх формах захворювання - спорадичні, сімейні і БАС / деменції, а також в інших нейродегенеративних захворюваннях. Універсальний характер порушень убіквіліна2 при аміотрофічному бічному склерозі передбачає, що всі форми цього захворювання мають загальний патологічний механізм.